-

Alzheimer infantil sau boala Niemann-Pick de tip C

Scris de

Boala Niemann-Pick tip C este o boală neurodegenerativă rară lizozomală. I se zice și „Alzheimer infantil”, deși victimele sale aparțin tuturor categoriilor de vârstă.

Iată ce spune despre această afecțiune dr. Marie Vanier, director de cercetare onorific la Inserm (Franța) și specialist în acest domeniu.

Patologie rară

Boala Niemann-Pick de tip C provoacă leziuni neurologice severe și progresează frecvent spre demență. Dacă vârsta celor mai întâlnite cazuri i-a adus numele de „Alzheimer infantil”, în SUA, boala se întâlnește de fapt la toate grupele de vârstă.

Boala Niemann-Pick tip C este o boală neurologică cu manifestări viscerale asociate. Această patologie genetică a metabolismului este rară: există aproximativ 1 caz la 100.000 de nașteri. 

„Aceasta este o boală neuro-viscerală. Adică observăm la pacienți afectarea viscerală (ficat, splină, eventual plămâni), dar tulburările neurologice progresive sunt cele care cauționează gravitatea bolii”, explică dr. Marie Vanier. Specialistul adaugă: „Într-adevăr, cu câteva rare excepții, prognosticul vital al pacienților nu se corelează cu semnele viscerale, ci cu vârsta de apariție a simptomelor neurologice și severitatea acestora”.

Dr. Marie Vanier specifică: "Multă vreme, Niemann-Pick tip C a fost considerată o boală pediatrică, dar acest lucru nu este adevărat. Poate apărea și la adulți. În Franța, diagnosticăm aproape la fel de mulți subiecți adulți, cât și copiii cu această boală".

„Majoritatea colegilor mei și eu considerăm că a numi această patologie un Alzheimer infantil este abuziv”. În general, pacienții evoluează cu siguranță către demență, dar nu este boala Alzheimer, deși există similitudini, inclusiv o creștere a proteinei Tau și alte modificări ale patologiei creierului.

NPC1 și NPC2: cele două gene responsabile

Expertul bolii Niemann-Pick de tip C spune că această boală genetică poate implica două gene: NPC1 sau NPC2 (fie una, fie alta). În 95% din cazuri, mutația este localizată pe gena NPC1, iar la 5% dintre pacienți, pe NPC2.

Mutațiile genetice din aceste gene - localizate pe cromozomii 18 și respectiv 14 - determină un deficit al proteinelor care poartă aceleași nume.

În mod normal, proteinele NPC1 și NPC2 acționează în comun pentru a facilita transportul colesterolului pătruns în celulă prin lipoproteine. Totul se întâmplă la nivelul lizozomului, o structură celulară responsabilă de descompunerea moleculelor complexe pentru a le recicla componentele. Colesterolul eliberat din lipoproteină se leagă de proteina NPC2, care o transferă la proteina NPC1, aceasta din urmă permițându-i să iasă din lizozom, pentru a fi reutilizată de celulă.

La pacienții cu boala Niemann-Pick de tip C, una dintre aceste două proteine ​​nu funcționează. „Prin urmare, colesterolul se acumulează în lizozom, precum și în alte lipide complexe prin efectul domino. Acest lucru duce la o cascadă de reacții patologice la nivel celular și apoi tisular, care, pe termen lung, vor provoca tulburările neurologice și viscerale pe care le observă”, specifică expertul.

Simptomele bolii Niemann-Pick de tip C se încadrează în două categorii distincte: viscerale și neurologice. „Semnele viscerale apar înaintea semnelor neurologice. Sunt utile deoarece pot ajuta medicul să pună diagnosticul”, precizează dr. Marie Vanier. Rețineți că simptomele neurologice pot apărea mult mai târziu și că vârsta lor de debut definește diferitele forme ale bolii.

Semne viscerale

Boala poate apărea încă de la naștere sau chiar în uter. Unul dintre semnele caracteristice în 20-30% din cazuri este icterul neonatal persistent. „A avea icter la naștere este frecvent. Tulburarea dispare de obicei datorită luminii albastre după aproximativ zece zile. În cazul Niemann Pick tip C, durează peste o lună, iar majoritatea regresează adesea în jur de 4/6 luni ". De obicei, este însoțită de splină mare și hepatomegalie (ficat mărit), care poate apărea și mai târziu în copilărie și poate persista, în absența icterului neonatal anterior și fără manifestări clinice speciale.

Forme neurologice

La copii
„În cazul unei forme infantile precoce, dezvoltarea motorie a copilului nu are loc în mod corespunzător. De exemplu, el nu se poate așeza la 9 luni. Există și hipotonie (scăderea tonusului muscular ). Unii copii nu învață niciodată să meargă. Există, de asemenea, o întârziere în dezvoltarea mentală, dar este mai puțin evidentă decât întârzierea motorie. "

Boala progresează rapid în aceste forme timpurii. „Acești copii trăiesc rareori peste vârsta de 7 ani. Este o formă foarte severă, care reprezintă aproape 20% din cazuri în Franța”, avertizează expertul.

Când simptomele neurologice apar în jurul vârstei de 3 până la 5 ani, se numește o formă infantilă târzie. Dacă se află în perioada cuprinsă între 5-6 ani și 12-13 ani, este o formă juvenilă. Aceste forme evoluează mult mai lent.

În forma infantilă târzie, frecventă în Franța, cel mai adesea tulburările de mers sunt cele care atrag atenția părinților sau a medicilor. „Acești copii au dificultăți de a învăța să coboare scările, o mare stângăcie sau o întârziere a limbajului”, detaliază specialistul. Când intrăm la școală, observăm dificultăți în a învăța să scriem și să calculăm.

Dificultățile de învățare la școală, dificultățile de alergare sau tulburările de comportament marchează, de asemenea, intrarea în boală a formelor juvenile.

La examenul neurologic, se observă ataxia cerebeloasă (pierderea coordonării mișcărilor musculare în timpul mișcărilor voluntare). Unii suferinzi au o pierdere bruscă a tonusului cauzată de emoție sau râs (numită cataplexie gelastică). Debutul epilepsiei nu este neobișnuit, iar progresia este spre regresie mentală progresivă.

La adolescenți și adulți

„Boala Niemann Pick tip C poate începe și în adolescență, mai întâi cu semne care trec mai mult sau mai puțin neobservate: de exemplu dificultăți mici de învățare sau de comportament, sau echilibru, și apoi o evoluție foarte incet.

Vârsta de debut la adulți este extrem de variabilă și poate depăși vârsta de cincizeci de ani. Tulburările de echilibru și mișcare fină (ataxia) sunt aproape întotdeauna prezente. Pot exista și tulburări de mișcare. Tulburările psihiatrice sunt mult mai frecvente și mai importante decât în ​​formele infantile și, uneori, în prim plan ”.

Semne comune și evoluție

Paralizia privirii supranucleare în direcție verticală este un semn caracteristic, observat la marea majoritate a pacienților. „Medicul trebuie să știe să caute acest semn, nu întotdeauna clar la început și foarte util pentru a suspecta diagnosticul. În cele din urmă, părinții observă uneori că, pentru a privi în sus sau în jos, pacienții își mișcă capul în loc de ochii ”, spune dr. Vanier.

Pe parcursul cursului, ataxia devine din ce în ce mai pronunțată, ducând la căderi și la creșterea dificultății de mers pe jos, până la punctul de a fi nevoit să folosiți un scaun cu rotile. Vorbirea devine lentă și punctată: „este din ce în ce mai dificil pentru pacientul care ajunge să nu vorbească”. Unii pacienți sunt, de asemenea, susceptibili la probleme de auz. „Nu sunt surzi, dar aud mai puțin sunetele înalte”.

Problemele de înghițire sunt, de asemenea, foarte frecvente. Ele pot duce la dificultăți de hrănire (care pot fi tratate prin introducerea unui buton de gastrostomie), dar și la aspirație (și efectul domino al infecțiilor pulmonare).

Progresia tulburărilor neurologice către demență este frecventă, dar foarte variabilă de la pacient la pacient. Tulburările motorii sunt adesea dominante.

Cauza morții pacienților cu această boală genetică rară este foarte adesea neurologică sau consecutivă superinfecției pulmonare.

„Alzheimer infantil”: diagnostic și tratament

În ceea ce privește diagnosticul, am făcut progrese mari din 2012-2015. Anterior, a fost necesar să prelevăm o probă de piele și am căutat să demonstrăm supraîncărcarea colesterolului în celule în cultură. A fost nevoie de 2 luni pentru a obține Apoi am căutat mutații genetice. Acum, testele specifice efectuate la un simplu test de sânge permit, dacă prezintă o anomalie, să treacă rapid la studiul celor două gene.

Din păcate, boala Niemann Pick de tip C este încă incurabilă astăzi. Cu toate acestea, o bună gestionare îmbunătățește considerabil calitatea vieții pacienților și putem într-o anumită măsură încetini progresia bolii și astfel putem economisi ani prețioși. Unele simptome pot fi tratate, cum ar fi epilepsia, cataplexia, problemele de înghițire, infecțiile pulmonare secundare etc.

În acest moment, un singur medicament specific, miglustatul, are autorizație de prescripție medicală. „Nu are niciun efect asupra semnelor viscerale, dar îmbunătățește unele simptome neurologice, în special probleme de înghițire. Nu este un medicament miraculos, dar unii pacienți pot fi stabilizați pentru câțiva ani ", spune dr. Marie Vanier. Pe de altă parte, chiar dacă acum sunt disponibile medicamente generice, acest medicament este foarte scump, ceea ce limitează utilizarea acestuia în unele țări.

Formula moleculei Miglustat

Între tulburări neurologice, gastrice, motorii, psihologice și psihiatrice, managementul trebuie să fie multidisciplinar și să implice diverși medici specialiști, fizioterapeuți, psihologi, nutriționiști etc.

În cele din urmă, asociația umbrelă Vaincre les Maladies Lysosomales poate oferi, de asemenea, informații, sprijin și confort pacienților și familiilor lor care se confruntă cu această boală genetică foarte rară.

Trei molecule în studiul clinic

Cercetătorii au fost interesați de hidroxipropil-beta-ciclodextrină, un derivat al ciclodextrinei. Ciclodextrinele sunt utilizate pe scară largă. Acestea se găsesc de exemplu în Febreze sau în produse cosmetice, deci au avantajul că sunt ușor accesibile. Există forme de calitate farmaceutică.

"Cu toate acestea, studiul clinic intratecal (intratecal) este în așteptare. Dificultatea cu boli rare este că tratamentele sunt testate pe grupuri foarte mici - în acest caz 50 de pacienți din întreaga lume - noi Prin urmare, nu suntem imuni la prejudecăți legate de selecția grupurilor sau de alegerea testelor de evaluare. Aici, pacienții care au primit medicamentul nu s-au schimbat în perioada studiului (ceea ce a fost dorit ), dar nici pacienții de control nu au făcut-o, spre deosebire de ceea ce este obișnuit. Prin urmare, va necesita noi evaluări pentru a evalua efectele moleculei. De asemenea, a început un proces paralel cu administrare intravenoasă.

Un alt studiu se bazează pe arimoclomol. Această moleculă mică induce în celule o producție crescută de compuși care, printre altele, reglează controlul calității la nivelul lanțului de producție a proteinelor. Scopul său este de a stabiliza proteinele mutante. „Rezultatele prezentate la conferințele internaționale arată o diferență semnificativă în panta cursului pacienților tratați comparativ cu cei netratați”.

Expertul adaugă că „al treilea medicament testat este N-acetil-L-leucina. Se crede că acționează în principal asupra ataxiei (lipsa unei coordonări fine a mișcărilor voluntare)”.

Terapia genică ar putea fi o soluție?

Va mai exista un drum lung de parcurs, potrivit dr. Marie Vanier. „Există o mulțime de cercetări, dar este complicat datorită proprietăților proteinei NPC1, care nu poate trece de la celulă la celulă. Dacă toți pacienții au avut o mutație în gena NCP2, ar fi cu siguranță mai ușor de dezvoltat, deoarece este o moleculă solubilă. Pentru pacienții cu NCP1, ar trebui atins un număr maxim de neuroni, în special în cerebel”, avertizează specialistul.

Cu toate acestea, ea nu închide complet ușa. „Acum doi ani, aș fi spus: uită-l!, dar sunt mai puțin categoric astăzi, având în vedere progresele tehnologice. Pentru majoritatea specialiștilor, tratamentul viitor al bolii Niemann-Pick C va combina mai multe abordări cu moduri de acțiune complementare, inclusiv de ce nu și o terapie genică vizată, asociată cu diverse molecule de medicament ”.

Foto: P

ixabay